阿斯利康Calquence用于新冠初现疗效 降低COVID-19诱导的呼吸窘迫严重程度

4月14日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布将启动一项随机、全球临床试验，以评估Calquence(acalabrutinib)在治疗COVID-19感染伴随过度免疫应答（细胞因子风暴）重症患者的潜力。试验设计基于有力的科学证据，支持布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)通路在炎性细胞因子产生中的作用，并基于令人鼓舞的早期临床数据。Calquence是新一代高选择性BTK抑制剂，目前用于治疗某些类型的血癌。

这项名为CALAVI的试验是基于Calquence的早期临床数据，该数据表明BTK抑制引起的炎症减少似乎可以降低COVID-19诱导的呼吸窘迫严重程度。该试验的目的是评价在最佳支持治疗(BSC)中添加Calquence的有效性和安全性，以降低具有危及生命的COVID-19症状患者的死亡率和辅助通气需求。

CALAVI是一项大型、随机化、开放标签、多中心、全球性的临床试验，采用两部分以患者为中心的设计，旨在评价Calquence联合BSC与BSC单药治疗呼吸道并发症住院患者的疗效和安全性。该临床试验设计以创纪录的时间快速开发出，以加速数据采集和分析。

第一部分是随机分组(2:1)，评价了在非重症监护病房(ICU)的COVID-19住院患者中，与BSC单药相比，BSC加用Calquence。第二部分评估了ICU中伴有更严重呼吸系统并发症的患者队列中，BSC加用Calquence。主要终点指标为辅助通气的使用或死亡。CALAVI试验预计未来几天将在美国和欧洲几个国家开始招募。美国国家癌症研究所(NCI)的WyndhamH.Wilson博士将作为试验的主要研究者，LouisM.Staudt博士将担任高级研究员。

阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁JosBaselga说：通过这项试验，我们正在响应科学界的新颖见解，并希望证明在最佳支持治疗中加入Calquence可以减少将患者置于呼吸机边上的需求，提高他们的生存几率。这是阿斯利康历史上任何临床试验中启动最快的一次。美国国家癌症研究所(NCI)淋巴恶性肿瘤科主任LouisM.Staudt博士说：考虑到BTK蛋白在调节炎症中的作用，用acalabrutinib抑制BTK有可能为晚期COVID-19肺病患者提供临床获益。与所有新的治疗方法一样，有必要从临床试验中收集数据，以便了解患者的最佳和最安全的治疗方案。

Calquence是下一代选择性BTK抑制剂。Calquence与BTK共价结合，从而抑制其活性。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、运输、趋化和粘附所必需的通路活化。Calquence(acalabrutinib)在美国和其他几个国家获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)成人患者，此外，Calquence适用于美国和其他几个国家至少接受过一次既往治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。

在肺巨噬细胞中，BTK是产生多种细胞因子和趋化因子包括TNFa、IL-6、IL-10和MCP-1等的关键调节因子。BTK抑制减少了这些细胞因子的产生，因此，是减少COVID-19呼吸道并发症的一个有前景的策略。有证据表明，BTK依赖性巨噬细胞信号转导失调可能是SARS-COV-2过度炎症反应的中心环节，并在COVID-19肺炎和ARDS中发挥作用。

在巨噬细胞中，TLR3、TLR7和TLR8可识别来自病毒如SARS-COV-2的单链RNA，并通过BTK依赖性激活NF-kB和IRF3启动信号，触发多种炎性细胞因子和趋化因子的产生。为了支持BTK抑制的作用，在淋巴恶性肿瘤患者中BTK的治疗性抑制导致促炎细胞因子和趋化因子减少。在小鼠流感模型中也观察到了类似的结果，BTK抑制剂也降低了这些炎症介质，使小鼠免于致死性急性肺损伤。