新生儿生理性黄疸的发生与新生儿胆红素代谢的特点有关。
(一)胆红素产生相对过多
胎儿在宫内低氧环境中生活，红细胞数相对地较多，若出生时延迟结扎脐带或助产人员有意从脐带向新生儿挤血，则红细胞数量更多。胎儿红细胞寿命较短(70～100天)，故产生胆红素的量亦多。
出生后开始用肺呼吸，血氧分压升高，过多的红细胞迅速破坏，使血中非结合胆红素增加更多。成人每日生成胆红素约65.0μmol/L(3.8mg/kg)，新生儿每日生成胆红素约为145.4μmol/L(8.5mg/kg)相当于成人的2倍，因此新生儿肝脏代谢胆红素的负荷大于成人。
(二)胆红素与白蛋白联结运送的能力不足
新生儿出生后的短暂阶段，有轻重不等的酸中毒，影响胆红素与白蛋白联结的数量。早产儿血中白蛋白偏低，更使胆红素的联结运送延缓。
(三)肝细胞摄取非结合胆红素的能力差
新生儿肝细胞内缺乏Y蛋白及Z蛋白(只有成人的5～20%)，在生后第5日才逐渐合成。这两种蛋白具有摄取非结合胆红素，亦转运至滑面内质网进行代谢的功能，由于Y、Z蛋白的合成不足，影响了肝细胞对非结合胆红素的摄取。
(四)肝脏系统发育不成熟
新生儿肝脏的葡萄糖醛酸转移酶和尿嘧啶核苷二磷酸糖脱氢酶(UDpG脱氢酶)不足或受抑制，不能将非结合胆红素转变为结合胆红素，以至非结合胆红素潴留血中而发生黄疸。
此类酶在生后1周左右才开始增多，早产儿更晚。
(五)肠肝循环增加
新生儿生后头几天，肠道内正常菌群尚未建立，因此随胆汁进入肠道的结合胆红素不能被还原为粪胆元;另方面新生儿肠道中有较多β-葡萄糖醛酸苷酶，能将结合胆红素水解为非结合胆红素，后者被肠粘膜吸收，经门静脉返回至肝脏，这是新生儿肠一肝循环的特点。其结果是使肝脏代谢胆红素的负担增加，而致非结合胆红素潴留血中。
