新冠药物研发现状小结 至少有50个不同药物和2种疫苗在临床试验中

随着欧美新冠的大规模蔓延，更多科研机构和药厂开始加入到新冠药物和疫苗的开发中。到目前为止至少有50个不同药物和2种疫苗在几百个临床试验中。今天我们简单总结一下目前的数据。

过去一周轰动最大的当属法国的一个用羟氯喹和阿奇霉素控制新冠病毒试验。这个试验招募36位患者，试验一级终点是用药第六天新冠转阴率。结果羟氯喹组转阴率为57%、对照组为12%、而联合用药组全部转阴。美国特朗普总统强力推荐这个药物、FDA迅速给与羟氯喹和瑞德西韦列为扩大使用资格。今天吉利德因为申请使用瑞德西韦患者太多已经暂停提供这个药物，氯喹和羟氯喹更成为全世界抢购的药物。

但是法国这个试验存在不少问题。首先这个试验并非随机、也非双盲，样本量也很小。其次用药组有6人退组（四人进ICU、一人死亡)没有包括到分析中，这令比较失去公平性。第六天转阴这个终点意义多大也有争议、尤其是使用的检测方法假阴性率较高的情况下。这个试验每天都测新冠、前几天阴性后来又有转阳的，说明假阴性率较高。另一个研究显示新冠核算检测可能有25-30%的假阴性率，这个试验也有一个转阴患者第二天去世，现在需要以死亡或重症为终点的试验。联合用药组虽然全部转阴、但这6位患者似乎本来就病毒滴度较低，所以可能预后较好。这个试验注册的二级终点在上线的文章没有报道也不太专业，估计正式发表时要有说明。另外这个主要作者过去十几年一直宣传氯喹广谱抗病毒这个假说、但被主流专家排斥，也有点个人恩怨在里面。研究结果首先在油管公布也不太常规。

当然这些因素只能说这个试验结果需要验证，不能说这个药物肯定无效。病毒进入细胞需要内泌体与细胞膜融合把病毒吞入，氯喹和羟氯喹可以降低内泌体的酸性、所以可能降低病毒进入细胞速度。另外内泌体内的一些酶也需要酸性条件才有效，如果酸性下降病毒复制时合成的一些蛋白修饰、尤其是糖基化也受到影响，所以减慢病毒繁殖速度。武汉病毒所又发表一篇氯喹、羟氯喹在细胞的抑制病毒实验结果，基本与第一篇文章活性一致。昨天韩国科学家筛选3000个进入临床和上上市药物也基本验证了氯喹的细胞活性（虽然比病毒所的活性低10倍、但还在一个范围内）。氯喹有个非常独特的药代性质、即超大体积分布，在肺等组织的浓度可达到血药浓度的200-700倍，以至于氯喹要有一个高剂量首次剂量。如果氯喹在组织的内泌体蓄积其威力可能比细胞活性所预测的高很多。当然这些都是间接证据，证明疗效必须要有临床证据。现在至少有两个千人以上大型临床试验在进行中，美国也开始大规模生产这个药物。

瑞德西韦的RCT也应该马上公布一些数据，目前公布的零星个例报道难以预测其活性。这个药物有一定肝毒性，而新冠感染对肝功影响较大，所以与安全性平衡是否值得需要严格数据。这一点与氯喹完全不同。氯喹有几十年的预防、治疗使用经验，欧美游客到疟疾疫区前和回国后两个月都有服用氯喹、其副作用有限而且理解充分。瑞德西韦需要静脉滴注，几乎不能象氯喹一样作为预防药物，也是个不利因素。火线批准上市的法匹拉韦公布了一个临床试验，我感觉不痛不痒。考虑到其细胞活性在60uM，即使有效也不一定是因为直接抑制病毒繁殖。

针对S蛋白（新冠与ACE2结合的蛋白）的抗体已经有几个，再生元的产品最领先、有望几个月内开始临床。新冠感染后期如果恶化会有严重细胞因子风暴，其中IL-6水平很高。因为CAR-T治疗的经验，几个IL-6抗体药物已经开始了临床试验、但IL-6抗体本来就有肺部副作用是个担心。上面提到韩国科学家筛选3000个进入临床和上市药物找到两个活性高于氯喹和瑞德西韦的老药，其中一个叫做氯硝柳胺的杀寄生虫老药活性最高、EC50为0.25uM。

新冠是个全新病毒，针对其特有蛋白的靶向药物虽然安全性更好但需要很长时间优化、不适合控制突发大爆发。老药新用找到选择性很好药物的可能性较低，因为这些药物都是为其它靶点优化的。最可能的老药新用可能是广谱抗病毒或与具体病毒关系较小的免疫调控剂。遗憾的是不仅广谱抗病毒药物研发多年被忽视而没有太多高质量化合物，基础研究也相对薄弱、多数生物学关键通路的研究都是围绕抗癌。但是全球大流行后更多科研机构和药厂开始介入，希望很快会发现有一定疗效的单方或组合疗法。